Farmaco di uso comune per la cura di malattie erpetiche come herpes labiale o fuoco di Sant’Antonio: un riassunto sulle principali caratteristiche del farmaco, indicazioni terapeutiche, posologia e meccanismo di azione

 Introduzione

L’aciclovir è un analogo aciclico della desossiguanosina, un nucleoside presente nel corpo necessario per la duplicazione del DNA e della cellula.

Prima della scoperta dell’aciclovir, i farmaci bloccanti la replicazione del DNA venivano utilizzati per la terapia antitumorale, una terapia tossica per tutte le cellule del corpo poiché poco selettiva per le sole cellule tumorali.

La scoperta dell’aciclovir ha rivoluzionato il trattamento farmacologico delle malattie virali, il farmaco infatti blocca selettivamente la duplicazione del DNA virale senza coinvolgere le cellule umane sane; ciò comporta un buon profilo di sicurezza del farmaco e pochi effetti collaterali.

Tuttavia l’aciclovir è un farmaco con spettro d’azione ristretto ai soli virus con genoma a DNA (es. Herpes virus), ed un suo utilizzo improprio, come la sospensione della terapia prima di risolvere completamente l’infezione, o un suo abuso, può provocare lo sviluppo di virus mutati resistenti al farmaco. Dalle resistenze farmacologiche scaturiscono infezioni persistenti, più complesse da curare, e che inducono il paziente a seguire terapie farmacologiche differenti, con farmaci più tossici e somministrazioni più invasive.

I virus sono agenti patogeni che infettano e si replicano all’interno delle cellule del nostro corpo, più piccoli e diversi dai batteri per struttura cellulare e patogenicità. Sono costituiti da materiale genetico che esiste sotto forma di DNA o RNA, da un rivestimento proteico, chiamato capside, ed in alcuni casi da un ulteriore rivestimento lipidico che ricopre il capside.

L’aciclovir (Aciclin®, Sanavir®, Zovirax®) è il farmaco di riferimento per la cura delle malattie erpetiche come Herpes simplex labiale (HSV-1) della pelle e delle mucose, Herpes simplex genitale (HSV-2) primario e sue recidive, per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi (ammalati di AIDS o trapianto di midollo osseo) e per il trattamento della varicella e della varicella zoster (fuoco di Sant’Antonio) negli adulti.

L’aciclovir è disponibile in creme per l’applicazione topica, utili per la cura delle vescicole causate da Herpes simplex labiale o genitale. È inoltre disponibile in compresse da 200 e 800 mg per la terapia orale ed in fiale per la somministrazione endovenosa in seguito a complicanze dovute all’infezione erpetica.

Effetti indesidrati

In alcuni pazienti la somministrazione di aciclovir ha provocato la comparsa di rash cutanei, scomparsi con l’interruzione della terapia. Raramente si sono manifestati effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale (nausea, vomito e diarrea) e a carico del sistema nervoso centrale (cefalea, vertigini, stato confusionale, allucinazioni, convulsioni).

Trattamento topico

È indicato nel trattamento delle infezioni cutanee da Herpes simplex genitale e labiale, sia infezione primaria che infezioni ricorrenti.

Posologia: deve essere applicato 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore sulle lesioni o sulle zone dove queste stanno sviluppandosi. Il trattamento deve proseguire per almeno 5 giorni e fino ad un massimo di 10.

Trattamento orale

Per la cura di infezione da Herpes simplex:

la terapia va iniziata possibilmente alla comparsa dei primi sintomi; si somministra una compressa da 200 mg per 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna. Il trattamento ha la durata di 5 giorni, ma può essere necessario prolungare la terapia in caso di gravi infezioni primarie. In pazienti gravemente immunocompromessi (affetti da HIV o in seguito a trapianto del midollo), o in pazienti con ridotto assorbimento intestinale, la dose può essere raddoppiata a 400 mg.

Per la terapia delle infezioni ricorrenti è consigliato somministrare una compressa al giorno da 200 mg ogni 6 ore.

Per la cura di infezione da Varicella zoster:

si somministra una compressa da 800 mg al giorno per 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore. Il trattamento deve essere continuato per 7 giorni. In pazienti immunocompromessi può essere valutata l’ipotesi di somministrare il farmaco per via endovenosa. La terapia deve iniziare alla prima comparsa dei sintomi.

Precauzioni: poiché i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale periodo il farmaco deve essere somministrato solo se strettamente necessario. A seguito di somministrazione per via orale di 200 mg di aciclovir 4 volte al giorno, si è osservata la presenza del farmaco nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte i corrispondenti valori plasmatici, pertanto va evitato l’uso di aciclovir durante l’allattamento per non esporre il lattante al farmaco.

Durante la terapia con aciclovir deve essere mantenuta un’adeguata idratazione, poiché l’eliminazione del farmaco avviene per via renale. In pazienti con grave insufficienza renale è importante aggiustare la dose a 200 mg, somministrati 2 volte al giorno con intervalli di 12 ore.

Trattamento endovena

Il trattamento endovenoso con aciclovir è indicato in caso di infezioni da Herpes simplex e da varicella zoster in pazienti immunocompromessi, forme ricorrenti di varicella zoster e forme gravi di malattia erpetica genitale primaria in soggetti con normale funzione immunitaria, encefalite da virus Herpes simplex e trattamento delle infezioni da Herpes simplex nei neonati.

Approfondimento farmacologico: meccanismo d’azione dell’aciclovir

L’aciclovir è un profarmaco di origine sintetica simile per struttura alla desossiguanosina, in cui il pentosio (2’-desossi-D-ribosio) è sostituito con un’unità aciclica (Fig.1).

Fig.1 – Struttura molecolare della 2’-desossiguanosina (a sinistra) e dell’aciclovir (a destra)

L’aciclovir, essendo un profarmaco, deve subire una trasformazione chimica per svolgere la propria azione farmacologica; ciò avviene all’interno della cellula infettata dal virus grazie all’azione di un enzima di origine virale chiamato timidino chinasi (TK). La TK virale catalizza una reazione di fosforilazione dell’aciclovir, trasformandolo in aciclovir monofosfato. L’aciclovir monofosfato subisce ulteriori reazioni di fosforilazione, ed è trasformato prima in di-, poi in trifosfato da altri enzimi cellulari come la guanosina monofosfato chinasi.

Anche le cellule eucariotiche sane del nostro corpo esprimono l’enzima TK; questo però non è in grado di legare l’aciclovir a causa dell’affinità molto bassa per il profarmaco, per cui l’aciclovir non viene trasformato nella forma attiva all’interno delle cellule non infettate dal virus. Ciò spiega la buona selettività dell’aciclovir e la poca tossicità per le cellule sane.

L’aciclovir attivato, nella forma di aciclovir trifosfato, compete con il substrato dell’enzima virale DNA polimerasi, la desossiguanosina trifosfato, formando con l’enzima un complesso irreversibile, bloccandolo. La DNA polimerasi gioca un ruolo chiave nella replicazione virale, ed il suo blocco impedisce al virus di replicare il proprio genoma e diffondersi nelle altre cellule.

Inoltre l’aciclovir trifosfato, quando viene integrato nel DNA virale, al posto della desossiguanosina trifosfato, causa la terminazione precoce della duplicazione del DNA, dovuta alla mancanza del gruppo ossidrile (OH) in posizione 3′ dello zucchero.