La cannabis è una pianta contenente numerosi principi attivi, tra i quali il THC, impiegati fin dall’antichità per il suo effetto nell’organismo. In questo articolo si descriveranno gli effetti farmacologici dei principi attivi della cannabis e l’utilizzo nella pratica clinica del farmaco Sativex Spray in Italia, derivato dai cannabinoidi.
L’interesse della farmacologia verso i cannabinoidi nacque con la scoperta del tetraidrocannabinolo (THC), un composto chimico contenuto nella specie vegetale Cannabis sativa. Questa sostanza naturale è responsabile di potenti effetti sull’organismo umano se introdotto per inalazione attraverso la combustione delle foglie e delle infiorescenze essiccate della pianta.
Il THC media i propri effetti all’interno dell’organismo attraverso l’attivazione di specifici recettori biologici, identificati per la prima volta nel 1988 nelle membrane cerebrali di ratto, e chiamati recettori CB. Il THC non è la sola sostanza cannabinoide in grado di legare questi recettori: ad esempio il cannabidiolo è un altro composto, contenuto nelle infiorescenze della specie Cannabis sativa, con proprietà simili al THC. Inoltre, le cellule umane sono in grado si sintetizzare ormoni, chiamati endocannabinoidi, in grado di legare i recettori CB. Tali ormoni endogeni, di cui il più rappresentativo è l’anandamide, insieme ai recettori CB, costituiscono il sistema endocannabinoide umano. Questo sistema fisiologico regola molteplici funzioni omeostatiche a livello del sistema nervoso e del sistema immunitario.
Guida all'articolo
Distribuzione dei recettori CB
Gli effetti degli endocannabinoidi, del THC e degli altri cannabinoidi è dovuto all’attivazione dei recettori CB1 e CB2, alla quale segue una risposta cellulare potente e responsabile di molteplici effetti fisiologici.
I recettori CB1 si trovano nel tessuto adiposo e nel sistema nervoso centrale, in abbondanza nell’ippocampo (importante per l’effetto dei cannabinoidi sulla memoria), nel cervelletto (importanti per la perdita di coordinazione motoria), nell’ipotalamo (per il controllo dell’appetito), nella sostanza nera, nella via dopaminergica della gratificazione, e nelle aree associative della corteccia cerebrale.
I recettori CB2 invece sono localizzati nei principali organi linfoidi, milza, tonsille e timo.
Non abbiamo invece una significativa presenza di recettori THC a livello del sistema cardiocircolatorio e respiratorio e del tronco encefalico, e proprio per questo in caso di un sovradosaggio di THC avremo una bassa tossicità sulle funzioni cardiaca e respiratoria.
Effetti farmacologici del THC
L’effetto del THC, assunto attraverso la combustione della cannabis, richiede circa un’ora per manifestarsi, e dura circa 2-3 ore. Una piccola frazione di THC viene convertito nel composto più attivo 11-idrossi-TCH, il quale contribuisce all’effetto farmacologico del fumo.
I cannabinoidi sono sostanze lipofiliche, ovvero affini al grasso dell’organismo. Essi si accumulano all’interno del tessuto adiposo (il tessuto in cui si trovano le riserve energetiche sotto forma di grasso corporeo) e vengono rilasciati lentamente per diversi giorni anche dopo una singola somministrazione. La sindrome d’astinenza dovuta alla acuta sottrazione della sostanza provoca blandi o quasi nulli sintomi, grazie al lento e costante rilascio dei cannabinoidi dai tessuti grassi del corpo. Talora si manifestino, i sintomi dell’astinenza sono molto simili a quelli da alcol ed oppiacei, e provocano nausea, agitazione, irritabilità, confusione, tachicardia ed aumento della sudorazione.
Gli effetti del THC possono essere sia a carico del sistema nervoso centrale (effetti centrali) che dei tessuti periferici (effetti periferici).
Effetti centrali: il THC agisce prevalentemente nel sistema nervoso centrale, svolgendo funzioni psicotomimetiche e depressive, esso causa:
– Diminuzione della memoria a breve termine e dell’apprendimento;
– Diminuzione della coordinazione motoria e della capacità di guidare veicoli: gli utilizzatori di cannabis sono meno soggetti ad incidenti stradali rispetto agli utilizzatori di sostanze alcoliche, poiché la mancanza di percezione del pericolo ed avventatezza provocate dall’abuso di alcol sono spesso causa di incidenti stradali. Tuttavia le capacità di guida dei veicoli risultano ugualmente compromesse;
– Catalessi: mantenimento di posture di corpo e arti non naturali;
– Ipotermia, ovvero abbassamento della temperatura corporea;
– Analgesia: azione antidolorifica;
– Azione antiemetica: riduzione di nausea e vomito, effetto farmacologico marcato e potenzialmente utile per contrastare la nausea provocata dai farmaci chemioterapici;
– Aumento dell’appetito;
– Sensazione di benessere e rilassamento, simile agli effetti dati dall’alcol, ma senza avventatezza ed aggressività;
– Sensazione di mancanza di consapevolezza, con suoni e visioni che sembrano più intensi e fantastici. Tali effetti sono molto simili, ma meno intensi, a quelli prodotti dalla droga psicotomimetica acido lisergico dietilamide (LSD). Il tempo trascorre più lentamente, e le sensazioni di allerta e le delusioni paranoiche, che sono frequenti con l’LSD, si verificano raramente con la cannabis. Esistono tuttavia evidenze che l’uso cronico della cannabis sia maggiormente associato allo sviluppo di malattie psichiatriche come schizofrenia e disturbi bipolari.
Effetti periferici:
– Tachicardia;
– Vasodilatazione, particolarmente marcata sui vasi di sclera e congiuntiva, producendo il classico arrossamento degli occhi dei fumatori di cannabis;
– Riduzione della pressione intraoculare;
– Broncodilatazione.
Cannabis sativa
La Cannabis sativa è una pianta erbacea annua che può raggiungere anche i 2 metri di altezza. La pianta presenta un fusto eretto, semplice o ramificato, ricco di peli. Le foglie sono picciolate, ruvide e palmate (con lobi lanceolati e seghettati). I fiori ascellari maschili sono penduli, mentre sono eretti e più piccoli i femminili.
Le infiorescenze si raccolgono poco prima della fioritura (in aprile) e soprattutto con queste si preparano le principali varietà della droga:
Innumerevoli ghiandole diffuse in tutta la pianta secernono una resina ricca di THC, che si presenta sotto forma di masse brune dall’odore caratteristico, dalla quale si ricava l’hashish. Quest’ultimo si ottiene attraverso l’estrazione con solvente alcolico delle parti della pianta contenenti ghiandole e resina, ovvero infiorescenze (soprattutto femminili) e foglie (sia maschili sia femminili) ed essicazione. In seguito l’estratto secco viene purificato e ridotto in polvere. La polvere ottenuta viene infine pressata e trasformata in pasta semisolida a forma di bastoncini o pani.
L’hashish è stato usato per secoli in tutto il mondo: è la varietà della droga più utilizzata in Europa occidentale ed è diventata sempre più popolare negli USA a partire dagli anni ‘70. L’hashish è strettamente correlato alla marijuana, ma è più potente. La maggior potenza è dovuta alla superiore quantità di TCH presente nel preparato, che raggiunge concentrazioni pari al 10-15%, mentre nella marijuana la concentrazione è di circa il 3%.
L’hashish fu descritto ne “Le notti arabe” dello scrittore romano Plinio e dal viaggiatore Marco Polo ne “Il Milione”. Ai tempi delle Crociate in Siria, nei secoli 12° e 13°, i Crociati incontrarono gli Ismailiyyah, un popolo di religione mussulmana di guerrieri feroci e temuti. Gli Ismailiyyah erano, secondo le fonti, consumatori di hashish ciecamente obbedienti al loro capo politico-religioso al-Hasan ibn as-Sabbah, soprannominato da Marco Polo il Vecchio della montagna. Questi popoli rappresentavano una setta mussulmana estremista e terrorista, chiamati dai Crociati stessi haschishiyya, ovvero dediti all’hashish, da cui il termine assassino.
Il consumo dell’hashish avviene per mezzo di una pipa ad acqua o mescolato con del tabacco ed arrotolato. Può anche essere utilizzato per la preparazione di tortini o dolci alimentari, ma l’assorbimento per via orale è più debole rispetto alla via di somministrazione inalatoria.
L’hashish può provocare un ampio spettro di alterazioni mentali, a seconda della personalità e del luogo nel quale la droga viene consumata. Frequentemente, gli utilizzatori descrivono una fantasia simile al sogno. Si avvertono distorsioni del tempo e dello spazio e, raramente, allucinazioni. Gli effetti provocati dalle varietà della droga ottenuta da Cannabis sativasono simili a quelli indotti da assunzione orale di LSD, ma meno intensi e duraturi.
Generalmente l’hashish provoca un senso di benessere (euforia), l’aumento della stima in sé stessi e sensazione di rilassamento. Frequentemente, questi cambiamenti dello stato d’animo sono accompagnati da alterazioni della percezione sensoriale. Le distanze possono apparire più grandi e gli intervalli di tempo possono sembrare più lunghi di come sono in realtà.
Con l’uso dell’hashish qualche volta si avvertono anche sonnolenza ed un forte desiderio di cibo, diversamente dall’LSD, che non produce questi ultimi effetti.
Gli effetti del fumo ottenuti dalle varietà della droga non sono scientificamente noti per periodi di tempo prolungati, tuttavia, l’uso di forti dosi per periodi di tempo prolungati è considerato dannoso. Tra le caratteristiche dei consumatori abituali sono state frequentemente descritte apatia, perdita dell’abilità nel pensare in maniera logica, occasionale comportamento bizzarro e calo della memoria a breve termine.
Esistono in natura tre varietà di Cannabis sativa: indica, sinensis e pedemontana; la concentrazione dei principi psicoattivi è pressoché identica in tutte le varietà.
La specie Cannabis sativa era coltivata in Emilia Romagna ed in Campania per la produzione di una fibra tessile molto robusta e versatile, ottenuta dal floema della pianta: la canapa. La canapa era impiegata per la fabbricazione di oggetti grossolani e robusti, come sacchi, tendoni, cordami ecc. nei primi anni del Novecento. La canapa italiana era ritenuta quella di qualità migliore in tutto il mondo, mentre altri paesi produttori erano Russia e Cina. La coltura della canapa ha accusato una forte diminuzione a metà degli anni ’50 in Italia e nei principali stati produttori per la concorrenza delle fibre sintetiche, per gli elevati costi di produzione e lavorazione e per l’avvento del proibizionismo della cannabis. Oggi varietà di cannabis, private artificialmente dai principi psicoattivi, sono coltivate in Francia, Russia, Cina, Ungheria, Polonia, Romania e Bulgaria, soprattutto per la fornitura di cellulosa all’industria cartiera.
Applicazioni cliniche
L’uso a scopo ricreativo della cannabis è illegale in quasi tutti i paesi del mondo. Tuttavia l’impiego a scopo medico dei farmaci derivati sintetici dei cannabinoidi è legale in diversi stati quali: Austria, Canada, Finlandia, Germania, Israele, Italia, Messico, Paesi Bassi, Portogallo, Regno Unito, Spagna e USA. I principali farmaci derivati dei cannabinoidi sono:dronabinol, levonantradolo, nabilone, nabiximols (disponibile anche in Italia). Questi farmaci sono indicati per il trattamento di nausea e vomito provocato da chemioterapia, per stimolare l’aumento di peso corporeo in pazienti affetti da patologie croniche come HIV e tumori, sclerosi multipla e contro il dolore neuropatico. Sono in fase di studio un’ampia gamma di applicazioni cliniche per questi farmaci, quali glaucoma (per ridurre la pressione intraoculare), lesioni del capo, sindrome di Tourette (per ridurre i tic, movimenti rapidi ed involontari tipici di questa malattia), malattia di Parkinson (per ridurre i movimenti involontari come effetto avverso della L-dopa).
Sativex Spray, un farmaco derivato dai cannabinoidi approvato in Italia
Il principio attivo nabiximols è disponibile anche in Italia sotto forma di spray per mucosa orale con il nome commerciale Sativex Spray. Nabiximols è il primo farmaco ottenuto per estrazione dalla pianta della cannabis, a contenuto di principi attivi titolati e predeterminati, contenente una uguale proporzione (1:1) di THC e cannabidiolo.
Ogni ml contiene: 38-44 mg e 35-42 mg di due estratti (estratti molli) della Cannabis sativa L., folium cum flore (foglie e fiori di cannabis), titolati e corrispondenti a 27 mg di THC ed a 25 mg di cannabidiolo. L’estrazione avviene con il solvente diossido di carbonio liquido.
Il farmaco è indicato come trattamento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla, che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di un periodo di prova iniziale della terapia.
Il THC ed il suo metabolita cannabidiolo, agendo sui recettori CB1 e CB2, hanno mostrato, in diversi studi clinici, di ridurre la rigidità degli arti e migliorare la funzione motoria. A dimostrazione dell’efficacia di questi composti, gli effetti vengono inibiti dai farmaci antagonisti (ovvero con azione opposta a THC) dei recettori CB, mentre il topo knockout per il recettore CB1, ovvero topi privi del gene che produce tale recettore, presenta una spasticità più grave. In diversi studi Sativex Spray ha portato ad una riduzione dose-correlata della rigidità degli arti posteriori nell’uomo.
Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate: capogiri (si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di trattamento) e affaticamento. Queste reazioni vanno normalmente da lievi a moderate e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento. Altre reazioni avverse comprendono: anoressia (compresa perdita di appetito), maggiore appetenza, depressione, disorientamento, dissociazione, euforia, amnesia, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, disartria, letargia, compromissione della memoria, sonnolenza, visione annebbiata, vertigini, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, ulcere della bocca, nausea, dolore orale, vomito, dolore nel sito di applicazione, astenia, senso di anormalità, senso di ubriachezza, malessere e cadute.
Fonte: sito AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco.
