Inibitori di pompa protonica: attenzione agli effetti collaterali a lungo termine

Il pantoprazolo, il lansoprazolo, l’omeprazolo, l’esomeprazolo ed il rabeprazolo sono tra i farmaci più prescritti in Italia. In questo articolo si riassumono i principali effetti farmacologici degli inibitori di pompa protonica ed i possibili effetti collaterali dovuti ad un utilizzo prolungato.

I principi attivi più conosciuti appartenenti alla categoria dei farmaci inibitori di pompa protonica (IPP) sono:

– pantoprazolo (Pantecta®, Pantopan®, Pantorc® e Peptazol®),

– lansoprazolo (Frilans®, Lansox®, Limpidex®, Zoton®),

– omeprazolo (Antra®, Cletus®, Mepral®, Omeprazen®, Protect®),

– esomeprazolo (Esopral®, Lucen®, Nexium®),

– rabeprazolo (Pariet®).

Questi farmaci sono prescritti dal medico per curare i disturbi gastrici, patologie molto comuni connesse all’apparato digerente. Tali patologie possono presentarsi come disturbi di lieve entità facilmente risolvibili seguendo un corretto stile di vita, evitando caffè o cibi che aumentano la secrezione acida come carni rosse o alcolici, ma esistono casi in cui è necessario intervenire farmacologicamente per evitare complicazioni future.

Tra i disturbi gastrici più comuni troviamo il reflusso gastroesofageo, causato dalla risalita anomala verso l’esofago dei succhi gastrici prodotti dallo stomaco; la gastrite, un’infiammazione della mucosa gastrica; l’ulcera, una lesione della mucosa gastrica o duodenale, dovuta all’azione corrosiva dei succhi gastrici, che può provocare la perforazione dell’organo e la fuoriuscita del contenuto nelle cavità addominali.

Dall’analisi nei primi 9 mesi dell’anno 2015, condotta dall’OsMed (Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali) si evidenzia che quella degli inibitori di pompa protonica rimane saldamente al primo posto in termini di spesa convenzionata in Italia (11,40 € spesi pro-capite) e sono in assoluto i farmaci più prescritti.

Basta pensare che solamente le prescrizioni di pantoprazolo incidono del 2,8% sull’intera spesa farmaceutica nazionale convenzionata e sempre il pantoprazolo è al primo posto nell’anno 2015 tra i farmaci per spesa pro-capite più alta (3,70 €). Il lansoprazolo si trova al quarto posto ed incide del 2,1% sull’intera spesa del SSN; seguono omeprazolo al sesto posto (1,8% della spesa del SSN) ed esomeprazolo al nono posto (1,5% della spesa).

Complessivamente il SSN ha erogato circa 700 milioni di euro nei primi nove mesi del 2015 per rimborsare il costo di questi farmaci (quasi un miliardo di euro all’anno).

Nel mondo, secondo una spesa complessiva stimata del 2006, si spendono circa 24 miliardi di dollari all’anno per l’acquisto di farmaci inibitori di pompa protonica.

Gli IPP sono molto efficaci e hanno rivoluzionato l’approccio alla terapia dei disordini legati all’acidità gastrica negli ultimi 20 anni. L’uso cronico dei IPP sembra avere un elevato margine di sicurezza, ma sono stati sollevati dubbi su possibili rischi legati ad un loro utilizzo a lungo termine. È necessario minimizzare l’utilizzo non necessario ed inappropriato di questi farmaci per ridurre i potenziali rischi associati ed i costi sanitari. L’utilizzo di questi farmaci dovrebbe essere sempre valutato con cautela, specialmente nei pazienti ospedalizzati. È stato infatti dimostrato che il 50-60% delle prescrizioni in pazienti ospedalizzati non è appropriato.

Secrezione gastrica e funzionamento della pompa protonica

Lo stomaco secerne in media 2,5 litri di succhi gastrici al giorno. I succhi gastrici sono composti da acqua, proenzimi come prorenina e pepsinogeno, acido cloridrico (HCl) e dal fattore intrinseco. Le cellule responsabili della secrezione del succo gastrico sono le cellule parietali che costituiscono la mucosa interna dello stomaco, ovvero la parete superficiale che riveste il lume dello stomaco.

Le cellule parietali liberano anche ioni bicarbonato, che rimangono intrappolati nel muco, creando così un gradiente di pH che varia da un valore di 1-2 verso il lume dello stomaco a uno di 6-7 a livello della superficie gastrica. Il muco ed il bicarbonato formano un gel, che non si mescola con i liquidi acidi del lume, proteggendo così la parete interna dello stomaco dall’azione corrosiva del succo gastrico. Alcune sostanze come l’alcol e la bile possono disgregare questo strato, esponendo la parete dello stomaco all’azione corrosiva dei succhi gastrici. Le prostaglandine prodotte localmente stimolano la secrezione sia del muco sia del bicarbonato, e quindi hanno un ruolo protettivo.

Funzione della pompa protonica: le pompe protoniche si trovano sulla superficie delle cellule parietali a contatto con il lume gastrico. Questa pompa funge da trasportatore transmembrana di ioni, e per distinguerla da altri trasportatori di membrana viene chiamata pompa H⁺, K⁺-ATPasi.

La funzione della pompa protonica è quella di introdurre nel lume dello stomaco ioni H⁺, abbassando il pH del succo gastrico fino a valori di 1-2, generando un ambiente fortemente acido, indispensabile per attivare i processi enzimatici digestivi.

La concentrazione degli ioni H⁺ nello stomaco supera di un milione di volte la concentrazione di H⁺ nel sangue.

La pompa H⁺, K⁺-ATPasi consuma energia sotto forma di ATP per pompare gli ioni H⁺ nel lume gastrico e contemporaneamente trasportare gli ioni K⁺ all’interno della cellula, i quali vengono a loro volta scambiati con ioni Cl^–(cloruro), per formare acido cloridrico (HCl) nello stomaco.
 

Come agiscono i farmaci IPP?

Gli IPP agiscono bloccando irreversibilmente la pompa protonica H⁺, K⁺-ATPasi, inibendo notevolmente sia la secrezione acida basale, sia quella stimolata dalla presenza di cibo nello stomaco. Questi farmaci, grazie alle caratteristiche chimiche, si accumulano in maniera specifica nell’ambiente acido dei canalicoli delle cellule parietali gastriche, che costituiscono la parete interna dello stomaco.

L’effetto di una dose singola influisce sulla secrezione per 2-3 giorni, grazie all’accumulo nei canalicoli del farmaco. Somministrazioni giornaliere determinano un progressivo aumento dell’effetto antisecretorio fino al quinto giorno di somministrazione, dopo il quale viene raggiunto il plateau terapeutico.

Le pompe protoniche possono essere liberate dall’azione del farmaco del glutatione, ma generalmente è necessario che le cellule parietali ne sintetizzino di nuove.

Gli inibitori della pompa protonica, per esplicare la propria funzione, quando assunti per via orale, vengono assorbiti dall’intestino e distribuiti nei fluidi corporei e nel sangue. Essi infatti necessitano di un periodo di latenza prima di generare una risposta antiacida. I farmaci IPP sono quindi dei profarmaci, cioè molecole che devono subire una reazione chimica affinché possano essere attivati in farmaci dall’organismo.

Dal punto di vista chimico sono basi deboli, per cui si concentrano con facilità nei canalicoli che circondano le cellule parietali dello stomaco, dove incontrano l’ambiente più acido di tutto l’organismo. In queste sedi possono reagire e trasformarsi in farmaci attivi. Questo meccanismo è alla base della selettività degli IPP per lo stomaco e dei ridotti effetti collaterali sistemici provocati da questi farmaci.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono abbastanza rari e si manifestano generalmente con mal di testa, nausea o eruzioni cutanee.

Tuttavia l’utilizzo prolungato o cronico degli inibitori di pompa protonica può provocare danni a livello osseo e disturbi intestinali importanti. Negli ultimi anni potenziali eventi avversi come l’aumento di infezioni respiratorie, infezioni daClostridium difficile e fratture ossee, sono stati associati all’uso prolungato di questi farmaci.

Il pH acido dello stomaco facilita il rilascio di calcio ionizzato dai minerali assunti con la dieta, insolubili in acqua. L’aumento del pH gastrico provocato dall’uso cronico di IPP, associato all’ipocloridria, causa malassorbimento del calcio a lungo termine, con conseguente diminuzione della densità ossea ed aumento dell’incidenza di fratture, specialmente nelle persone anziane.

L’acidità gastrica costituisce un’importante tappa selettiva nei confronti dei batteri ingeriti con l’alimentazione che andranno a colonizzare l’intestino. La riduzione dell’acidità gastrica potrebbe permettere a determinati ceppi batterici patogeni, normalmente uccisi dal basso valore di pH, di raggiungere l’intestino e colonizzarlo, sfavorendo la crescita dei batteri “buoni”. Tra quelli patogeni si può annoverare il Clostridium difficile, una specie batterica che causa diarrea ed infezioni respiratorie ed è molto resistente all’azione degli antibiotici. Può essere utile, per chi assume farmaci inibitori di pompa protonica (o antiacidi), assumere integratori a base di fermenti lattici, per potenziare la flora batterica intestinale e contrastare la proliferazione dei batteri dannosi che causano gonfiore, stitichezza o disturbi intestinali di vario tipo.

Infine esistono evidenze cliniche, secondo le quali l’uso cronico di IPP può portare a carenza di vitamina B12 nel sangue, indispensabile per le funzioni emopoietiche. Tuttavia non esistono studi condotti su larga scala per dimostrare a pieno questa teoria. La secrezione di fattore intrinseco è l’unica funzione gastrica che sia essenziale per la vita dell’uomo. Il fattore intrinseco è una glicoproteina secreta dalle cellule parietali dello stomaco, in risposta agli stessi stimoli che determinano la secrezione di acido, che è indispensabile ai fini del normale assorbimento intestinale di vitamina B12.