Benzodiazepine: cura dell’insonnia

Le benzodiazepine sono farmaci ansiolitici ipnotico-sedativi, utilizzati per la terapia dell’ansia patologica ed i disturbi del sonno. Possono essere inoltre indicati contro le convulsioni, per il rilassamento dei muscoli e per indurre amnesia durante piccoli interventi o endoscopie

L’insonnia è un problema che affligge circa 12 milioni di italiani, ovvero il 15-20% della popolazione. Questa percentuale raggiunge il 40% se consideriamo le persone con più di 65 anni.

Una notte di sonno naturale in giovani adulti normali ha un andamento ciclico costituito per il 20-25% di sonno REM (Rapid Eye Movement, o rapidi movimenti degli occhi), e per il 75-80% di sonno non-REM. Quest’ultimo precede sempre il sonno REM. Dopo circa 90 minuti di sonno non-REM subentra per una ventina di minuti il sonno REM, quindi il resto della notte è occupato da cicli in cui si alternano fasi non-REM e REM ad intervalli di 90 minuti circa.

Gravi e persistenti difficoltà a prendere sonno o la presenza di un sonno disturbato da prolungati risvegli notturni, e, soprattutto interruzioni del sonno REM, sono spesso seguiti da stanchezza diurna, irritabilità, difficoltà a svolgere il proprio lavoro ed in generale provocano un peggioramento della qualità della vita.

Esistono tanti rimedi e accorgimenti per la cura dei disturbi del sonno, quali, ad esempio, rimedi fitoterapici o integratori alimentari; inoltre le fonti luminose, onde magnetiche ed elettriche provenienti da strumenti tecnologici quali tablet e smartphone interferiscono sui ritmi sonno-veglia, determinando una iperattività del cervello e una diminuzione del sonno profondo, per cui è sconsigliato l’utilizzo di apparecchi con schermo luminoso a partire da 90 minuti prima di coricarsi.

In questo articolo verranno trattati i principali farmaci utilizzati per i disturbi del sonno: le benzodiazepine.Le benzodiazepine sono farmaci ansiolitici sedativo-ipnotici, e sono dei depressori del sistema nervoso centrale non specifici ad azione generalizzata. Devono essere somministrati sotto controllo medico e la terapia non deve superare i 21 giorni di trattamento.

La vendita di questi farmaci è soggetta a prescrizione medica.

Ecco i principali farmaci benzodiazepinici e relative specialità mediche in commercio:

• Alprazolam: Frontal®, Valeans®, Xanax®;
• Bromazepam: Compendium®, Lexotan®;
• Brotizolam: Lendormin®;
• Clobazam: Frisium®;
• Diazepam: Ansiolin®, Noan®, Tranquirit®, Valium®;
• Flunitrazepam: Roipnol®, Valsera®;
• Lorazepam: Control®, Tavor®, Zeloram®;
• Lormetazepam: Axilium®, Mexylor®, Minias®;
• Midazolam: Ipnovel®;
• Nitrazepam: Mogadon®;
• Oxazepam: Limbial®, Serpax®;
• Temazepam: Normison®;
• Triazolam: Halcion®, Songar®.

Per molti dei principi attivi sopra elencati è scaduto il periodo di protezione brevettuale, per cui sono reperibili i farmaci equivalenti ad un prezzo inferiore rispetto al farmaco brand.

Lo stress psicologico è il principale responsabile di ansia patologica, e provoca uno stato di tensione e disagio. L’effetto ipnotico di questi farmaci può essere sfruttato anche per il trattamento dell’ansia patologica.

Esistono due tipi di stress:

• Eustress: ansia fisiologica buona che ci permette di mantenere un certo grado di allerta per rispondere a normali stimoli che ci circondano;
• Distress: ansia patologica trattata con farmaci per evitare che questo stato si manifesti nel soma a livello del sistema cardiocircolatorio o gastroenterico.

Proprietà delle benzodiazepine

Sono attualmente i farmaci sedativo-ipnotici più utilizzati nel mondo, grazie alla loro efficacia terapeutica e buona sicurezza ad alti dosaggi. Scoperti agli inizi degli anni ’60 hanno progressivamente soppiantato i vecchi barbiturici, altra categoria di farmaci sedativo-ipnotici molto potenti e pericolosi per la vita del paziente in caso di sovradosaggio.

Le benzodiazepine rappresentano un vasto insieme di molecole, categorizzate prevalentemente in base alla struttura chimica ed alla durata dell’azione terapeutica.

Esistono pertanto benzodiazepine a breve, media e lunga durata d’azione, con diverse indicazioni terapeutiche per il trattamento dei numerosi tipi di disturbo del sonno e dell’ansia. Ad esempio benzodiazepine a rapida comparsa d’azione e rapida degradazione sono meglio indicate come induttori di sonno ed utilizzate dai pazienti che hanno difficoltà ad addormentarsi. Benzodiazepine e media durata d’azione sono invece indicate per chi soffre di frequenti risvegli durante la notte, ed il loro effetto terapeutico deve terminare al risveglio per evitare di influenzare le attività giornaliere. Infine quelle a lunga durata d’azione sono impiegate per curare gli stati d’ansia patologici, e, al contrario di quelle a breve e media durata d’azione, provocano effetti sedativi anche durante il giorno, influenzando le attività giornaliere come il lavoro e la guida dei veicoli.

Trattamento con benzodiazepine: indicazioni

• Riduzione dell’ansia e dell’aggressività: le benzodiazepine sono principalmente usate per il trattamento degli stati acuti di ansia patologica;
• Sedazione ed induzione del sonno: esse diminuiscono il tempo necessario per prendere sonno ed aumentano la durata totale del sonno, sebbene l’ultimo effetto si manifesti solo nei soggetti che dormono normalmente meno di 6 ore a notte. Il sonno indotto dalle benzodiazepine è molto simile a quello fisiologico, anche se la durata della fase REM cala lievemente;
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolare: le benzodiazepine riducono il tono muscolare attraverso un’azione centrale indipendente dal loro effetto sedativo. L’aumento del tono muscolare è una caratteristica comune degli stati d’ansia dell’uomo e potrebbe contribuire alla comparsa di vari tipi di dolore, come la cefalea, che spesso provocano problemi ai pazienti ansiosi. Quest’azione farmacologica è responsabile dell’aumento di incidenza di fratture ossee negli anziani utilizzatori di benzodiazepine, che cadono più frequentemente;
• Effetti anticonvulsivanti: tutte le benzodiazepine hanno mostrato un effetto anticonvulsivante, utile per il trattamento di stati epilettici o per il trattamento delle convulsioni febbrili nei bambini;
• Amnesia anterograda: le benzodiazepine obliterano la memoria degli eventi vissuti mentre si è sotto la loro influenza. Grazie a questo effetto è possibile impiegare le benzodiazepine per piccoli interventi chirurgici senza lasciare ricordi negativi. L’amnesia anterograda associata all’effetto miorilassante ne fa delle benzodiazepine farmaci molto utili durante endoscopie spiacevoli.

Meccanismo d’azione

Le benzodiazepine si legano selettivamente ai recettori GABA_A posti sui neuroni nel sistema nervoso centrale, i quali mediano la risposta sinaptica veloce di tipo inibitorio.

Le benzodiazepine migliorano l’affinità del recettore con il proprio ligando endogeno: l’acido gamma-amminobutirrico (GABA), potenziando l’azione inibitoria a livello neuronale di tale neurotrasmettitore. Il recettore GABA_A è un recettore accoppiato ad un canale permeabile agli ioni cloruro presenti nel fluido extracellulare. Il legame tra recettore GABA_A e ligando GABA determina l’apertura del canale, incrementando l’ingresso degli ioni cloruro all’interno del neurone, riducendo lo stato di eccitabilità del neurone.

Le overdosi di benzodiazepine non sono quasi mai letali e causano generalmente sintomi reversibili, a meno che non vengano associate ad altre sostanze deprimenti il sistema nervoso come l’alcol.

L’effetto delle benzodiazepine è secondario all’azione del neurotrasmettitore endogeno GABA, che non è mai presente in concentrazioni tali da provocare depressione respiratoria, cardiaca e coma.

Al contrario i farmaci barbiturici forzano l’apertura del canale al cloro accoppiato al recettore GABA_A, indipendentemente dalla presenza del neurotrasmettitore GABA, ed esplicano un’azione dose-dipendente che può provocare depressione respiratoria, depressione cardiocircolatoria, coma ed infine la morte.

Attualmente i barbiturici sono caduti quasi in disuso nella comune pratica clinica. Il loro impiego è limitato alla cura di alcuni tipi di epilessia. Sono inoltre utilizzati per la sedazione del paziente negli interventi chirurgici e nei cocktail endovenosi somministrati ai condannati a morte, in associazione a derivati del curaro ed al cloruro di potassio.

Effetti indesiderati delle benzodiazepine

Possono essere divisi in: effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto, effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico, tolleranza e dipendenza.

• Tossicità acuta: una somministrazione acuta di benzodiazepine in dosi eccessive è considerata meno pericolosa della maggior parte degli altri farmaci ansiolitici-ipnotici e, considerando che questi agenti vengono assunti in gran quantità nei tentativi di suicidio, questo aspetto rappresenta un importante vantaggio. In caso di sovradosaggio le benzodiazepine causano un sonno prolungato, senza una depressione seria della funzione respiratoria e cardiovascolare. Tuttavia, in presenza di altri depressori del sistema nervoso centrale, in modo particolare bevande alcoliche, esse possono causare una depressione respiratoria grave, che può divenire letale. In caso di sovraddosaggio esiste un farmaco antidoto: il flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine che spiazza il farmaco dal recettore canale GABA_A, bloccandone gli effetti;
• Effetti collaterali durante l’uso terapeutico: i principali effetti collaterali delle benzodiazepine sono la sonnolenza, la confusione, l’amnesia ed il ridotto coordinamento delle attività motorie, che limitano significativamente le capacità manuali come quella necessaria alla guida di veicoli. Questi farmaci aumentano l’effetto deprimente di altri farmaci, incluso l’alcol, in modo additivo. La lunga ed imprevedibile durata d’azione di molte di esse ha un ruolo importante nell’instaurazione degli effetti collaterali. I farmaci a lunga durata d’azione non sono più utilizzati come ipnotici ma come ansiolitici, poiché causano una sostanziale inibizione del “giorno dopo” delle prestazioni lavorative e della capacità di guida;
• Tolleranza e dipendenza: la tolleranza, ovvero un graduale aumento della dose necessaria a produrre l’effetto richiesto, si verifica con tutte le benzodiazepine, così come la dipendenza, che rappresenta il loro principale problema. Per ridurre il rischio di sviluppare dipendenza dalle benzodiazepine, il trattamento non deve durare più di 21 giorni. Nei soggetti normali e nei pazienti, l’interruzione del trattamento con le benzodiazepine dopo settimane o mesi causa un aumento di ansia, associato a tremore e vertigini. Sebbene gli animali mostrino solo una debole tendenza all’autosomministrazione di benzodiazepine, la sospensione del trattamento dopo somministrazione cronica causa sintomi di dipendenza fisica simili a quella da astinenza da oppiacei, quali nervosismo, tremore, perdita di appetito, ed in alcuni casi convulsioni.

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