Benzodiazepines: treatment of insomnia

Benzodiazepines are hypnotic-sedative anxiolytic drugs used for the treatment of pathological anxiety and sleep disorders. They can also be indicated against convulsions, for muscle relaxation and to induce amnesia during minor operations or endoscopies.

Insomnia is a problem that affects about 12 million Italians, or 15-20% of the population. This percentage reaches 40% if we consider people over 65 years old.

A natural night's sleep in normal young adults has a cyclic pattern made up of 20-25% of sleep REM (Rapid Eye Movement, or rapid eye movements), and for sleep 75-80% non-REM. The latter always precedes REM sleep. After about 90 minutes of non-REM sleep, REM sleep takes over for about twenty minutes, then the rest of the night is occupied by cycles in which non-REM and REM phases alternate at intervals of about 90 minutes.

Severe and persistent difficulty in falling asleep or the presence of disturbed sleep from prolonged nocturnal awakenings, and especially interruptions in REM sleep, are often followed by daytime fatigue, irritability, difficulty in doing one's job and in general cause a deterioration in quality of life.

There are many remedies and precautions for the treatment of sleep disorders, such as, for example, herbal remedies or food supplements; in addition, light sources, magnetic and electric waves from technological tools such as tablets and smartphones interfere with sleep-wake rhythms, causing hyperactivity of the brain and a decrease in deep sleep, so it is not recommended to use devices with a luminous screen starting 90 minutes before bedtime.

In this article we will discuss the main drugs used for sleep disorders: le benzodiazepines.Benzodiazepines are sedative-hypnotic anxiolytic drugs, and are generalized non-specific central nervous system depressants. They must be administered under medical supervision and therapy should not exceed 21 days of treatment.

The sale of these drugs is subject to a prescription.

Here are the main benzodiazepine drugs and related medical specialties on the market:

• Alprazolam: Frontal®, Valeans®, Xanax®;
• Bromazepam: Compendium®, Lexotan®;
• Brotizolam: Lendormin®;
• Clobazam: Frisium®;
• Diazepam: Ansiolin®, Noan®, Tranquirit®, Valium®;
• Flunitrazepam: Roipnol®, Valsera®;
• Lorazepam: Control®, Tavor®, Zeloram®;
• Lormetazepam: Axilium®, Mexylor®, Minias®;
• Midazolam: Ipnovel®;
• Nitrazepam: Mogadon®;
• Oxazepam: Limbial®, Serpax®;
• Temazepam: Normison®;
• Triazolam: Halcion®, Songar®.

For many of the active ingredients listed above the patent protection period has expired, so equivalent drugs are available at a lower price than the brand drug.

Psychological stress is the main cause of pathological anxiety, and causes a state of tension and discomfort. The hypnotic effect of these drugs can also be exploited for the treatment of pathological anxiety.

There are two types of stress:

• Eustress: ansia fisiologica buona che ci permette di mantenere un certo grado di allerta per rispondere a normali stimoli che ci circondano;
• Distress: ansia patologica trattata con farmaci per evitare che questo stato si manifesti nel soma a livello del sistema cardiocircolatorio o gastroenterico.

Properties of benzodiazepines

They are currently the most widely used sedative-hypnotic drugs in the world, thanks to their therapeutic efficacy and good safety at high doses. Discovered in the early 1960s, they progressively supplanted the old barbiturates, another category of sedative-hypnotic drugs that are very powerful and life-threatening in the event of an overdose.

Benzodiazepines represent a vast set of molecules, categorized mainly on the basis of the chemical structure and duration of the therapeutic action.

There are therefore benzodiazepines a short, average is long duration of action, con diverse indicazioni terapeutiche per il trattamento dei numerosi tipi di disturbo del sonno e dell’ansia. Ad esempio benzodiazepine a rapida comparsa d’azione e rapida degradazione sono meglio indicate come induttori di sonno ed utilizzate dai pazienti che hanno difficoltà ad addormentarsi. Benzodiazepine e media durata d’azione sono invece indicate per chi soffre di frequenti risvegli durante la notte, ed il loro effetto terapeutico deve terminare al risveglio per evitare di influenzare le attività giornaliere. Infine quelle a lunga durata d’azione sono impiegate per curare gli stati d’ansia patologici, e, al contrario di quelle a breve e media durata d’azione, provocano effetti sedativi anche durante il giorno, influenzando le attività giornaliere come il lavoro e la guida dei veicoli.

Benzodiazepine treatment: indications

• Riduzione dell’ansia e dell’aggressività: le benzodiazepine sono principalmente usate per il trattamento degli stati acuti di ansia patologica;
• Sedazione ed induzione del sonno: esse diminuiscono il tempo necessario per prendere sonno ed aumentano la durata totale del sonno, sebbene l’ultimo effetto si manifesti solo nei soggetti che dormono normalmente meno di 6 ore a notte. Il sonno indotto dalle benzodiazepine è molto simile a quello fisiologico, anche se la durata della fase REM cala lievemente;
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolare: le benzodiazepine riducono il tono muscolare attraverso un’azione centrale indipendente dal loro effetto sedativo. L’aumento del tono muscolare è una caratteristica comune degli stati d’ansia dell’uomo e potrebbe contribuire alla comparsa di vari tipi di dolore, come la cefalea, che spesso provocano problemi ai pazienti ansiosi. Quest’azione farmacologica è responsabile dell’aumento di incidenza di fratture ossee negli anziani utilizzatori di benzodiazepine, che cadono più frequentemente;
• Effetti anticonvulsivanti: tutte le benzodiazepine hanno mostrato un effetto anticonvulsivante, utile per il trattamento di stati epilettici o per il trattamento delle convulsioni febbrili nei bambini;
• Amnesia anterograda: le benzodiazepine obliterano la memoria degli eventi vissuti mentre si è sotto la loro influenza. Grazie a questo effetto è possibile impiegare le benzodiazepine per piccoli interventi chirurgici senza lasciare ricordi negativi. L’amnesia anterograda associata all’effetto miorilassante ne fa delle benzodiazepine farmaci molto utili durante endoscopie spiacevoli.

Mechanism of action

Benzodiazepines selectively bind to receptors GABA_TO placed on neurons in the central nervous system, which mediate the fast inhibitory synaptic response.

Benzodiazepines improve the receptor's affinity with its own endogenous ligand: gamma-aminobutyric acid (GABA), enhancing the inhibitory action of this neurotransmitter at the neuronal level. The GABA receptor_TO it is a receptor coupled to a channel permeable to chloride ions present in the extracellular fluid. The link between GABA receptor_TO and GABA ligand determines the opening of the channel, increasing the entry of chloride ions into the neuron, reducing the excitability state of the neuron.

Benzodiazepine overdoses are almost never fatal and generally cause reversible symptoms unless combined with other nervous system depressants such as alcohol.

The effect of benzodiazepines is secondary to the action of the endogenous neurotransmitter GABA, which is never present in such concentrations as to cause respiratory and cardiac depression and coma.

On the contrary, the drugs barbiturates they force the opening of the chlorine channel coupled to the GABA receptor_TO, regardless of the presence of the neurotransmitter GABA, and have a dose-dependent action that can cause respiratory depression, cardiovascular depression, coma and finally death.

Currently, barbiturates have almost fallen into disuse in common clinical practice. Their use is limited to the treatment of some types of epilepsy. They are also used for patient sedation in surgical interventions and intravenous cocktails administered to death row inmates, in association with curare derivatives and potassium chloride.

Undesirable effects of benzodiazepines

They can be divided into: toxic effects resulting from an acute overdose, undesirable effects that occur during normal therapeutic use, tolerance and dependence.

• Tossicità acuta: una somministrazione acuta di benzodiazepine in dosi eccessive è considerata meno pericolosa della maggior parte degli altri farmaci ansiolitici-ipnotici e, considerando che questi agenti vengono assunti in gran quantità nei tentativi di suicidio, questo aspetto rappresenta un importante vantaggio. In caso di sovradosaggio le benzodiazepine causano un sonno prolungato, senza una depressione seria della funzione respiratoria e cardiovascolare. Tuttavia, in presenza di altri depressori del sistema nervoso centrale, in modo particolare bevande alcoliche, esse possono causare una depressione respiratoria grave, che può divenire letale. In caso di sovraddosaggio esiste un farmaco antidoto: il flumazenil, a benzodiazepine antagonist that displaces the drug from the GABA receptor channel_TO, bloccandone gli effetti;
• Effetti collaterali durante l’uso terapeutico: i principali effetti collaterali delle benzodiazepine sono la sonnolenza, la confusione, l’amnesia ed il ridotto coordinamento delle attività motorie, che limitano significativamente le capacità manuali come quella necessaria alla guida di veicoli. Questi farmaci aumentano l’effetto deprimente di altri farmaci, incluso l’alcol, in modo additivo. La lunga ed imprevedibile durata d’azione di molte di esse ha un ruolo importante nell’instaurazione degli effetti collaterali. I farmaci a lunga durata d’azione non sono più utilizzati come ipnotici ma come ansiolitici, poiché causano una sostanziale inibizione del “giorno dopo” delle prestazioni lavorative e della capacità di guida;
• Tolleranza e dipendenza: la tolleranza, ovvero un graduale aumento della dose necessaria a produrre l’effetto richiesto, si verifica con tutte le benzodiazepine, così come la dipendenza, che rappresenta il loro principale problema. Per ridurre il rischio di sviluppare dipendenza dalle benzodiazepine, il trattamento non deve durare più di 21 giorni. Nei soggetti normali e nei pazienti, l’interruzione del trattamento con le benzodiazepine dopo settimane o mesi causa un aumento di ansia, associato a tremore e vertigini. Sebbene gli animali mostrino solo una debole tendenza all’autosomministrazione di benzodiazepine, la sospensione del trattamento dopo somministrazione cronica causa sintomi di dipendenza fisica simili a quella da astinenza da oppiacei, quali nervosismo, tremore, perdita di appetito, ed in alcuni casi convulsioni.

Bioline laboratories